Variasjoner i effekten av legemidler bestemmes i stor grad av genetiske (arvelige) forhold. For mange legemidler skyldes en viktig del av denne variasjonen forskjeller i ulike leverenzymers kapasitet til å bryte disse midlene.
I samarbeid med Seksjon for medisinsk genetikk utføres genetiske analyser av de legemiddelmetaboliserende cytokrom P-450 (CYP)-enzymene CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19, samt enzymene N-acetyltransferase 2 (NAT2) og tiopurinmetyltransferase (TPMT).
Videre analyseres det for en spesiell polymorfisme i det genet som koder for serotonintransportøren, 5-HTTLPR, som er assosiert med økt bivirkningsrisiko ved behandling med selektive seoroninreopptakshemmere (SSRI-preparater). Til sist analyseres det for en spesiell polymorfisme i det genet som koder for enzymet vitamin K-epoksidreduktasekompelks-1 (VKORC-1). Dette er det enzymet som warfarin virker på, og vi undersøker her en mutasjon her som er assosiert med økt følsomhet for warfarin.
For mer utførlig informasjon om CYP-systemet, se her: http://www.tidsskriftet.no/pls/lts/PA_LT.VisSeksjon?vp_SEKS_ID=448494
For en fullstendig oversikt over CYP-enzymer og ulike mutasjoner, se her: http://www.imm.ki.se/cypalleles
For en oversikt over TPMT, se her: http://www.tidsskriftet.no/index.php?seks_id=1517854
For en oversikt over VKORC-1, se her:
http://www.tidsskriftet.no/index.php?seks_id=1716320
CYP2D6
Ca. 7 % av befolkningen mangler aktivt enzym. Disse personene får høye serumkonsentrasjoner av aktuelle legemidler (se tabell) med risiko for bivirkninger/toksiske effekter ved vanlig dosering. Noen få prosent av befolkningen har ekstra høy enzymaktivitet. Disse personene bryter ned aktuelle legemidler (se tabell) svært raskt med lave serumkonsentrasjoner og manglende effekt som resultat.
Indikasjon for prøvetaking
Bivirkninger ved lave doser, manglende effekt ved høye doser, lav eller høy serumkonsentrasjon i forhold til dosen.
CYP2C9
Rundt 1 % av befolkningen mangler aktivt enzym. Disse personene får høye serumkonsentrasjoner av aktuelle legemidler (se tabell) med risiko for bivirkninger/toksiske effekter ved vanlig dosering.
Indikasjon for prøvetaking
Bivirkninger ved lave doser, høy serumkonsentrasjon i forhold til dosen. For warfarin: Høy INR i forhold til dosen; kan også overveies utført før behandlingsstart.
CYP2C19
Ca. 4 % av befolkningen mangler aktivt enzym. Disse personene får høye serumkonsentrasjoner av aktuelle legemidler (se tabell) med risiko for bivirkninger/toksiske effekter ved vanlig dosering. Omtrent like mange har en genvariant som gir et enzym med ekstra høy metabolisk aktivitet. Disse individene får lave serumkonsentrasjoner av de samme legemidlene (se tabell), med mangelfull effekt som resultat.
Indikasjon for prøvetaking
Bivirkninger ved lave doser, manglende effekt ved høye doser, lav eller høy serumkonsentrasjon i forhold til dosen.
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2E1, CYP3A4
En rekke legemidler brytes ned av disse enzymene (se tabell). Det er imidlertid ikke mulig å genotype for aktiviteten til disse enzymene siden det ikke er påvist noen sammenheng mellom forekomst av ulike mutasjoner og forandring i enzymaktivitet.
NAT-2
I norsk befolkning har ca. 60 % nedsatt enzymaktivitet mens ca. 40 % har normal enzymaktivitet. De viktigste legemidlene som metaboliseres via NAT-2 er sulfametoksazol, hydralazin og isoniazid.
Indikasjon for prøvetaking
Bivirkninger ved lave doser.
TPMT
I norsk befolkning har 0,3-0,6 % helt manglende enzymaktivitet. Disse individene får svært høye plasmakonsentrasjoner med økt risiko for alvorlige, til dels dødelige, bivirkninger. Ca. 10 % har en lett til moderat nedsatt enzymaktivitet, noe som gir en viss økning i plasmakonsentrasjonene av legemidlene og en noe økt bivirkningsrisiko. To legemidler metaboliseres via TPMT: Det immunsupprimerende legemidlet azatioprin og cellegiftpreparatet 6-merkaptopurin.
Indikasjon for prøvetaking
Kraftige bivirkninger. Bør også overveies utført før behandlingsstart med azatioprin/6-merkaptopurin.
5-HTTLPR
Visse data antyder at den korte allelen i en spesiell sekvens i dette genet (S = short) gir opphav til mindre transkripsjon av genet en den lange allelen (L = long). Dette betyr at pasienter med genotypen L/L vil ha et kraftigere uttrykk av serotonintransportører enn de med genotypen S/L, som igjen vil ha et kraftigere uttrykk enn de med genotypen S/S. I norsk befolkning er det 15-25% som har genotypen SS, 45-50% som har genotypen S/L og 25-35% som har genotypen LL. Forekomst av S-allelen (genotype S/S eller S/L) øker risikoen for bivirkninger ved behandling med SSRI-preparater, uavhengig av pasientens legemiddeldosering og plasmakonsentrasjon.
Indikasjon for prøvetaking
Bivirkninger av selektive serotoninreopptakshemmere, fremfor alt ved lave doser/lave serumkonsentrasjoner av det aktuelle legemidlet.
VKORC-1
I norsk befolkning er 10-15 % homozygote for en mutasjon som gjør enzymet svært følsomt for warfarin. Disse individene får betydelig økt INR med tilhørende økt risiko for alvorlige, til dels dødelige, blødninger ved behandling med vanlige standdoser med warfarin. 30-40 % er heterozygote for denne mutasjonen. Også disse individene får økt INR med tilhørende økt risiko for blødninger ved behandling med vanlige standdoser med warfarin, men risikoen er mindre enn hos de som er homozygote.
Indikasjon for prøvetaking
Høy INR i forhold til dosen; kan også overveies utført før behandlingsstart.
Nærmere om warfarin og genotyping
Det har lenge vært kjent at det finnes genetiske polymorfismer både i det genet som koder for det viktigste enzymet som bryter ned warfarin, CYP2C9, og i det genet som koder for målenzymet for warfarin, vitamin K-epoksidreduktasekompleks-1 (VKORC1).
I vesteuropeisk befolkning er rundt 1 % homozygote for CYP2C9-genvarianter som gir betydelig forhøyede plasmanivåer av warfarin på grunn av nedsatt levermetabolisme, mens 10-15 % er homozygote for en VKORC1-genvariant som gir økt følsomhet for warfarin. Begge disse variantene gir økt risiko for til dels alvorlige blødningsbivirkninger ved vanlig standarddosering av warfarin. De som er heterozygote for de aktuelle mutasjonene, henholdsvis 10-15 % og 30-40 % i befolkningen, har også en noe økt blødningsrisiko hvis ikke warfarindosen reduseres.
Hvis en person er homozygot for inaktiverende CYP2C9-mutasjoner, trengs i gjennomsnitt bare 15-20 % av vanlig standarddose for å oppnå terapeutisk INR. Hvis en pasient er homozygot for den VKORC1-varianten som gir økt følsomhet, trengs bare halve dosen av det en pasient uten denne genvarianten trenger. Samlet forklarer disse to genvariantene dermed en dosevariasjon på 10-15 ganger mellom ulike individer.
Farmakologisk simulering har vist at en 70-åring uten mutasjoner i CYP2C9 og VKORC1 i gjennomsnitt må behandles med 7,7 mg warfarin daglig for å oppnå en INR på 2,5. Til sammenlikning trenger en 70-åring som er homozygot både for CYP2C9 og VKORC1-mutasjonene i gjennomsnitt kun 0,6 mg/d for å oppnå samme INR. Hvis denne siste personen får en dose på 5 mg/d, vil INR trolig havne rundt 7-8.
Nærmere om klopidogrel og genotyping
Klopidogrel er en ”prodrug”, det vil si at stoffet er inaktivt i seg selv, men må omdannes til en metabolitt som står for den farmakologiske effekten. Denne metabolismen skjer hovedsakelig via cytokrom P-450-enzymet CYP2C19 i leveren.
Risikoen for terapisvikt er betydelig økt hos pasienter som helt mangler aktivt CYP2C19 (er homozygote for inaktiverende CYP2C19-mutasjoner). Dette gjelder ca. 4 % i befolkningen. I tillegg kommer de 30 % i befolkningen som er heterozygote for inaktiverende CYP2C19-mutasjoner. Disse vil ha en noe nedsatt produksjon av aktiv metabolitt, men vil ha bedre effekt enn de som helt mangler aktivt enzym.
I to ferske studier fant man at den absolutte risikoen for nye hjerteinfarkter, slag og død hos pasienter med inaktiverende CYP2C19-mutasjoner som ble behandlet med klopidogrel, var så høy som 20 % i løpet av oppfølgingsperioden på 6-12 måneder. Den største relative risikoøkningen, 6 ganger, fant man for endepunktet stenttrombose hos pasienter som hadde fått innlagt stent.
Det finnes ingen enkel biokjemisk eller klinisk markør for å identifisere individer som mangler aktivt CYP2C19 før eller under behandling med klopidogrel. Den eneste tilgjengelige metoden er genotyping. Ved påvisning av inaktiverende CYP2C19-mutasjoner er det i teorien en mulighet å øke dosen, men for det første er det er usikkert hvor mye dosen bør økes, og for det andre vil nivåene av modersubstansen øke betydelig, noe som kan ha ugunstige effekter. Trolig er det derfor i slike situasjoner bedre å velge et alternativt preparat hvis det er mulig.
Prøvemateriale for alle analysene er 5 ml fullblod i EDTA-glass.
Analysene må rekvireres på egen rekvisisjon, og denne er tilgjengelig som PDF-dokument her
Ta kontakt med Avdeling for klinisk farmakologi på telefon 73 55 01 60 og be om å få snakke med ansvarlig lege dersom farmakogenetiske problemstillinger ønskes diskutert.
Det kan også tas kontakt direkte med Seksjon for medisinsk genetikk som vil gi en fullstendig oversikt over farmakogenetiske analyser som utføres.
Seksjon for medisinsk genetikk: Tlf. 72 57 34 84
E-mail: genetikk@stolav.no
Adresse: Seksjon for medisinsk genetikk
St. Olavs Hospital HF
7006 TRONDHEIM